Síntesis de Productos Naturales y Análogos como Antiparasitarios

Nuestro grupo tiene experiencia en el uso de nuevas metodologías de síntesis para la preparación de análogos a productos naturales conteniendo oxazoles, tiazoles, péptidos y   macrociclos (Bengazoles, Cystotiazoles, Scleritodermina A, Aeruciclamidas, Versicotides). Investigamos en etapas de preparación y descubrimiento de productos bioactivos, determinación de sus propiedades fisicoquímicas y a través de colaboraciones, en las etapas preclínicas de potenciales fármacos antiparasitarios.

En 2012, luego de promover la formación de integrantes del grupo (Peña y Sellanes) en el Parc Cientific de Barcelona bajo la supervisión del Prof. Albericio, instalamos un laboratorio de Sintesis de Péptidos en Fase Sólida donde se preparan péptidos y ciclopéptidos para su evaluación biológica. Algunos de estos, fueron activos contra la enfermedad del sueño. Otros, resultaron prometedores como antimaláricos, lo que nos ha llevado a presentar una patente provisional (USA-2018, financiación CSIC-ANII) y la patente definitiva PCT (Suiza 2019) y nacional (Uruguay). Dos ciclopéptidos han sido activos in vivo disminuyendo la parasitemia y uno de ellos mostró una vida media adecuada en ratones. MMV (Medicines for Malaria Venture) y  el consorcio MalDA (Malaria Drug Accelerator) han seleccionado nuestros ciclopéptidos para el estudio de su mecanismo de acción como potenciales antimaláricos.

Por otra parte, recientemente algunos péptidos y sus correspondientes ciclopéptidos, análogos a Versicotides, fueron evaluados contra las larvas del mosquito transmisor de la malaria: Anopheles gambiae. Dos pentapéptidos resultaron tener buena actividad por lo que son potenciales insecticidas.

Recientemente, integrantes del grupo han realizado pasantías (Fagundez, Serra, 2016) en la Universidad de Cambridge (Prof. Ley) estudiando “flow chemistry” para la síntesis de heterociclos y en LSHTM (Franco y Serra, 2016 con Prof. Croft) financiadas por Embajada Británica, en Universidad de Barcelona (Posada, 2017 con Prof. Tulla), en Parc Cientific Barcelona (Fagundez, 2016, con Dra. Royo) y en la Universidad de Osaka (Posada y Serra, 2017, 2018 y 2019) (Prof. Hojo) financiadas por el Institute for Protein Research, incrementando la experiencia en nuevas tecnologías. Además, se establecieron, colaboraciones con colegas de Universidades regionales (UNICAMP, UNLP, UNR, USP, UNC), con MMV, University of Pittsburgh, University of California y PennStateUniversity.

Publicaciones de últimos cinco años

  1. Fagundez, C.; Sellanes, D.; Peña, S.; Scarone, L.; Aguiar, A. C. C.; de Souza, J.; Guido, R. V. C.; Stewart, L.; Yardley, V.; Ottilie, S.; Winzeler, E. A.; Gamo, F-J; Sanz, L. M.; Serra, G. L.“Synthesis, Profiling, and in Vivo Evaluation of Cyclopeptides Containing N-Methyl Amino Acids as Antiplasmodial Agents. ” ACS Med. Chem. Lett. 2019, 10, 137.

2.Fagundez, C.; Sellanes, D.; Serra, G.* Synthesis of Cyclic Peptides as Potential Anti-Malarials. ACS Comb. Sci. 2018, 20, 212.

  1. Franco, J.; Medeiros, A.; Benitez, D.; Perelmuter, K.; Serra, G.; Comini, M. A*.; Scarone, L.* “In vitro activity and mode of action of Distamycin analogues against African trypanosomes” Eur. J. Med. Chem. 2017, 126, 776.
  2. Traficante, C. I.; Fagundez, C.; Serra, G. L.; Mata, E.; Delpiccolo, C. M. L.“Chemoselective and Sequential Palladium-Catalyzed Couplings for the Generation of Stilbene Libraries via Immobilized Substrates” ACS Comb. Sci.,201618 , 225.
  3. Peña, S.; Scarone, L.; Serra, G. “Macrocycles as Potential Therapeutic Agents in Neglected Diseases” Review, Future Medicinal Chemistry , 2015, 73, 355.
  4. Peña, S.; Fagúndez, C.; Medeiros, A.; Comini, M.; Scarone, L.; Sellanes, D.; Manta, E.; Tulla-Puche, J.; Albericio, F.; Stewart, L. Yardley, V.; Serra, G.* Synthesis of Cyclohexapeptides as Antimalarial and Anti-trypanosomal Agents. Med. Chem. Commun. 2014, 5, 1309.

Patentes

Cyclic hexapeptides compounds with anti-malarial activity (2019) .Serra, G. , Fagundez, C.;  Peña, S.;  Sellanes, D. ; Scarone, L. País: Suiza, Financiada por CSIC-UdelaR-ANII. Patente Provisional (USA Abril 2018, USPTO 62662275) y Patente definitiva PCT presentada el 16 de abril de 2019 en Suiza – Oficina Internacional de la OMPI (PCT/IB2019/053125) y en Uruguay (25 Abril 2019, DNPI_38199).

Proyectos últimos ocho años

  1. Investigación y Desarrollo de Antiparasitarios y Síntesis de Fármacos (04/2019 – a la fecha), CSIC Grupos UdelaR, Responsables: G. Serra-E. Manta
  2. Synthesis of cyclopeptides as potential anti-malarials by on-resin cyclization. (Abril-Julio 2019). Institute for Protein Research, Osaka University. Responsables: Prof. H. Hojo-G. Serra.
  3. New Investigations for the Synthesis of Anti-malarial Cyclopeptides (Mayo-Junio 2018). Institute for Protein Research, Osaka University. Responsables: Prof. H. Hojo-G. Serra.
  4. Synthesis of macrocycles with antimalarial activity (Mayo-Junio 2017) Institute for Protein Research, Osaka University. Responsables: Prof. H. Hojo-G. Serra.
  5. Síntesis y evaluación biológica de nuevos quimioterápicos (04/2015 – 03/2019), CSIC Grupos, UdelaR. Responsables: G. Serra-E.Manta.
  6. Synthesis and biological evaluation of macrocycles (11/2015 – 05/, 2016) Embajada Británica de Montevideo, Responsable: G. Serra, integrantes del equipo: Prof. S. Ley, Prof. S. Croft, Dr. V. Yardley.
  7. Síntesis y evaluación biológica de potenciales quimioterápicos (04/2011 – 03/2015), CSIC Grupos, UdelaR. Responsables: G. Serra-E.Manta.
  8. Síntesis de nuevos quimioterápicos análogos a Aeruciclamidas (03/2013 – 02/2015), FCE-ANII, Responsable: S. Peña; G. Serra supervisora de estudiante Peña.
  9. Síntesis de fragmentos claves y estructuras análogas a Aerucyclamidas como potenciales quimioterápicos (12/2010 – 02/2013), FCE-ANII, Responsable: G. Serra.