Síntesis de compuestos híbridos con actividad antiproliferativa selectiva contra células tumorales.

Investigador responsable Guillermo Valdomir

Inspirados por ciertos compuestos marinos con interesante actividad biológica, nos enfocamos en unos grupos particulares de heterociclos, oxazoles y tetrahidropiranos. Estos heterociclos se encuentran frecuentemente combinados en estos compuestos, como ejemplo podemos nombrar al phorboxazole A (1), y el enigmazole A (2).[1] (Figura 1A).

Figura 1. A.Estructuras de compuestos naturales conteniendo oxazoles y tetrahidropiranos en su estructura. B.Compuestos híbridos planteados.

A partir de los mismos, decidimos generar nuevos compuestos, emulando estas estructuras en una forma simplificada. Para ello nos basamos en el principio de hibridación molecular,[2] que involucra la combinación de fragmentos de diferentes orígenes para producir compuestos con características mixtas o híbridas. 

Nuestro acercamiento propone la síntesis de compuestos híbridos combinando anillos de oxazol con sistemas de tetrahidropirano mediante una estrategia modular, utilizando bloques de construcción. Los mismos se unen por medio de un puente generado con un triazol, el cual es producido mediante una cicloadición azida-alquino [3+2] catalizada por Cu+ (CuAAC, por su sigla en inglés),[3] como se muestra en la Figura 1B.

A partir de esto se han desarrollado una serie de compuestos combinando estos heterociclos, los cuales fueron analizados contra un panel de seis líneas de células tumorales. Los resultados obtenidos de estos ensayos mostraron que las actividades de los compuestos obtenidos se encuentran en el mismo orden que los estándares de control, pero presentan una muy buena selectividad, siendo inocuos contra una línea de células no tumorales de control. A partir de estos resultados nos enfocamos en intentar modular la actividad de estos compuestos, mediante el desarrollo de nuevos compuestos, intentando aumentar la actividad antiproliferativa contra las células tumorales sin perder la selectividad contra las células no tumorales.  

Referencias:

[1] (a) Searle, P.; Molinsky, T. F.; J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 8126; (b) Oku, N.; Takada, K.; Fuller, R. W.; Wilson, J. A.; Peach, M. L.; Pannell, L. K.; McMahon, J. B.; Gustafson, K. R.; J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 10278.

[2] (a) Decker, M.; (ed), Design of Hybrid Molecules for Drug Development, Elsevier, 2017; (b) Tsogoeva, S. B.; Mini-Rev. Med. Chem., 2010, 10, 773; (c) Pedrosa, M. O.; Duarte da Cruz, R. M.; Viana, J. O.; Moura, R. O.; Ishiki, H. M.; Barbosa Filho, J. M.; Diniz, M. F.; Scotti, M. T.; Scotti, L.; Bezerra Mendonça Junior, F. J.; Curr. Top Med. Chem., 2017, 17, 1044; (d) Mehta, G.; Singh, V.; Chem. Soc. Rev., 2002, 31, 324; (e) Tietze, L. F.; Bell, H. P.; Chandrasekhar, S.; Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 3996.

[3] (a) Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B.; Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 2596; (b) Tornøe, C. W; Christensen, C.; Meldal, M.; J. Org. Chem., 2002, 67, 3057.

Proyectos:

  • Synthesis of hybrid compounds with selective antiproliferative activity. Financiación: Alexander von Humboldt Foundation; Humboldt Return Fellowship, EUR 6.500 (2018-2019).
  • Estudios sintéticos, estructurales y biológicos de compuestos híbridos. Financiación: CSIC, UYU 500.000 (2009-2011).

Publicaciones:

  • Valdomir, G.; Fernández, M. dl A.; Lagunes, I.; Padrón, J. I.; Martín, V. S.; Padrón, J. M.;* Davyt, D.* 

“Oxa/thiazole-tetrahydropyran triazole-linked hybrids with selective antiproliferative activity against human tumour cells” 

New. J. Chem., 2018, 42, 13784-13789.

  • Valdomir, G.; Padrón, J. I.; Padrón, J. M.; Martín, V. S.; Davyt, D.* 

Oxazole/thiazole and triazole hybrids based on α-amino acids.” 

Synthesis, 2014, 46, 2451-2462.

  • Valdomir, G, Davyt, D.* 

(S)-(-)-Limonene Derivatives Containing (1H-1,2,3.Triazol-4-yl)methyl 4-Bromobenzoate” 

Molbank, 2011, 2011, M721.