Organoselenados como quimioterápicos

El interés en los compuestos orgánicos conteniendo selenio ha ido creciendo durante las últimas décadas, debido a su importancia en biológica y química medicinal.[1] Se destacan sus propiedades biológicas y moduladoras redox que han permitido desarrollar «investigación en bio-selenio» relacionada con enfermedades cardiovasculares, autoinmunes, endocrinas, neurodegenerativas y psicológicas, desde experimentos in vitro hasta ensayos clínicos.[2] Existen una gran cantidad de estudios que muestran la eficacia de los selenocompuestos estructuralmente diferentes como nuevos agentes anticancerígenos, lo que sugiere el papel significativo del átomo de selenio en estas moléculas.[3] También se ha investigado en el potencial de estos compuestos como moduladores redox en el tratamiento de los linfomas resistentes,[4] en interacciones sinérgicas entre el selenio, tanto en sus formas elementales como en compuestos orgánicos, en una amplia gama de fármacos quimioterapéuticos. Exiten estudios que indican que el suplemento con Se en pacientes infectados con Chagas crónico reduce el daño cardíaco,[5] por lo que los estudios han avanzado a ensayos clinicos.[6]

Por otra parte las tiosemicarbazonas  (Figura 1), son compuestos que han sido ampliamente descriptos con variadas actividades antiparasitarias,[7] en las tres especies de tripanosomátidos.

El reemplazo bioisostérico es una estrategia ampliamente utilizada en química medicinal para obtener nuevos candidatos a fármacos.[10] Nuestro grupo ha preparado una serie de selenosemicarbazonas (Figura 1), bioisósteros de tiosemicarbazonas, en donde se sustituye el atomo de S por uno de Se. Estos compuestos fueron diseñados como inhibidores de la principal cisteinproteasa de T. cruzi, obteniendo valores de Ki del orden nM, mayores al de sus análogos asufrados. Las selenocarbazonas también inhibieron el crecimiento in vitro del parásito en su forma epimastigota y amastigota.[11] Adicionalmente el compuesto 2a fue seleccionado para su evaluación in vivo, utilizando un modelo murino de infección agudo para Chagas provocando un aumento de la sobrevidad de los ratones cuando es administrado a 10 mg/kg, pero toxico a mayores concentraciones.[12]

Por otra parte en la búsqueda de compuestos activos multi especie, el  compuesto 2a fue ensayado in vitro contra T. brucei, en el Laboratorio de Biologia Redox del Instituto Pasteur de Montevideo, resultando activos contra dicho parásito.[13]

Nuestro interés para este trabajo es generar compuestos que puedan tener mayor  potencia y mejor selectividad sobre los parásitos, preparando nuevas selenocarbazonas con diferentes variaciones en R1 y R2, ver Figura 1.

Figura 1. Antecedentes de  estructuras descriptas como inhibidores de 3CLpro y Cruzipaína.

Las tiazolidinonas 3 son consideradas como estructuras privilegiadas dentro de la química medicinal y pueden ser consideradas análogos cíclicos de tiosemicarbazonas (Figura 2).  Diversos trabajos describen sus propiedades anti parasíticas principalmente contra T. cruzi. Las Aril-4-oxotiazolilhidrazonas fueron probadas contra las formas epimastigote y tripomastigote de T. cruzi, ej. 3a (IC50 = 0,3 M, en epimastigote).[14]  Estudios de Relación Estructura Actividad 2-hidrazoliltiazolidinonas, con variaciones en los R1, R2, R3 y R4 muestran se muestran en los ejemplos de la Figura 1,  los compuestos 3b-c fueron diseñados como inhibidores de cruzaína y ensayados contra el parásito.  Los compuestos resultaron menos tóxicos que sus respectivas tiosemicarbazonas, ver figura 3. En particular el compuesto 3c fue ensayado en un modelo agudo para Chagas, pero si bien disminuyó la parasitemia en sangre no alcanzó a eliminar completamente el parásito en sangre.[15] Nuestro grupo ha realizado un screening virtual y encontrado a las hidrazolil tiazolidinonas sustituidas con esteres y amidas en R3, como potenciales inhibidores de cruzaina, pero los  compuestos preparados resultaron con moderada actividad antiparasitaria en la forma epimastigote ( 3d T. cruzi IC50 = 45 M).[16]

En base a lo mencionado en los antecedentes, en esta propuesta se pretende identificar y diseñar en forma racional nuevos inhibidores de las proteasas CL3pro y PLpro de Sars-Cov-2 como potenciales candidatos a fármacos para combatir COVID-19.  En particular, se han seleccionado como estructuras bases para el estudio los compuestos tio y selenosemicarbazonas derivados de cumarinas y sus complejos con diferentes metales de transición

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Proyectos:

  •  “Síntesis y evaluación de 1,4-tiacepinas como potenciales antihelmínticos”

Publicaciones:

Discovering Echinococcus granulosus Thioredoxin Glutathione Reductase inhibitors through site-specific Dynamic Combinatorial Chemistry. Saiz C, Castillo V, Rodríguez A, Mariana Boiani, Salinas G, Mahler SG Molecular Diversity. 2014, 18, 1-14

Synthesis of bicyclic 1,4-thiazepines as novel anti-Trypanosoma brucei brucei agents. F. Vairoletti,a  A Medeiros,  P.Fontán,a J. Meléndrez,a  C. Tabárez,a  G. Salinas, J.Franco,  M. A. Comini,  J. Saldaña,e  V. Jancik, G. Mahler*,   C. Saiz*  MedChemComm, 2019, 10, 1481 – 1487