Oligoamidas como antitripanosomátidos

Investigador principal : Laura Scarone

En la búsqueda de nuevas entidades químicas para el tratamiento de enfermedades infecciosas, la exploración de productos naturales ha llevado al descubrimiento de estructuras químicas con sorprendentes actividades biológicas.  En este contexto es que el laboratorio de Química Farmacéutica (Facultad de Química, UdelaR) y el Laboratorio de Biología Redox de Tripanosomas (IP-Montevideo), vienen colaborando en la identificación y caracterización de compuestos químicos basados en productos naturales con potencial farmacológico para tratar las enfermedades causadas por tripanosomátidos, las cuales afectan a millones de personas por año, y el tratamiento terapéutico disponible actualmente no resulta efectivo, apareciendo casos de marcada toxicidad o generación de resistencia. 

Ha despertado nuestro interés un grupo de oligoamidas, análogas al producto natural distamicina, con selectiva actividad anti-T. brucei, lo que nos llevó a sintetizar una familia de heterociclos unidos por enlace amidas y realizar una serie de estudios que dieron lugar a la Tesis de Maestría del Químico Jaime Franco. Estos estudios dieron lugar a la identificación de análogos de distamicina con sobresaliente potencia (7-12 nM) y selectividad (>5000) para inhibir la proliferación de la forma infectiva del tripanosoma africano. Ensayos preliminares mostraron que estos compuestos impiden la progresión del ciclo celular del parásito al interferir con la replicación del ADN mitocondrial sin destruir su integridad. Este mecanismo de acción difiere claramente del descrito para fármacos de uso clínico o veterinario (por ej. pentamidina, berenilo, samorina y bromuro de etidio), y podría explicar la gran especificidad de estos nuevos compuestos.

Durante los estudios logramos determinar el posible mecanismo por el cual estos compuestos son activos, sin embargo los compuestos estudiados in vivo no fueron activos. Por lo tanto, es nuestro interés realizar la síntesis de análogos introduciendo modificaciones estructurales que favorezcan la actividad in vivo. Por otro lado, estamos estudiando comenzar con estudios computacionales para identificar la interacción a nivel molecular que permita mejorar el diseño racional, los cuales estarán a cargo del Laboratorio de Simulaciones Biomoleculares (IPMont).

Otras de las enfermedades parasitarias que han alertado a nuestra sociedad, es la leshmaniasis la cual ha tenido una incidencia importante en perros en los Departamentos de Artígas y Salto. Los mismos, son limítrofes con Brasil y Argentina, países que cuentan con la enfermedad desde el año 2000 según la comisión de zoonosis del MSP. Hoy en día, los fármacos empleados para el tratamiento de la leshmaniasis visceral, son los antimoniales pentavalentes, los cuales presentan toxicidad, eficacia limitada, tratamientos largos y de difícil administración, y altos costos. La leishmaniasis en animales domésticos debería ser de importancia para nuestra sociedad ya que dicha infección es considerada una zoonosis en la cuál el animal es el reservorio. Considerando que el tratamiento de la leishmaniasis canina es el mismo que para humanos y que la eutanasia a perros infectados no resulta una solución ética, creemos necesaria la búsqueda de nuevos compuestos con actividad contra la leishmania que puedan convertirse en fármacos. En esta instancia proponemos el trabajo de síntesis de análogos a los lipopéptidos Almiramidas mediante el empleo demetodologías de síntesis de péptidos a realizar en el laboratorio de Química Farmacéutica. A los compuestos obtenidos se les realizarán estudios de actividad contra la forma amastigota de Leshmania infantum en el Laboratorio de Biología Redox de Tripanosomas (IPMont).

Tesis dirigidas:

Maestría del Químico Jaime Franco.

Título: “Síntesis de oligoamidas y estudios de su posible mecanismo de acción sobre Trypanosoma brucei”.

Período: 2014-2017.

Directores de tesis: Marcelo Comini y Laura Scarone.

Proyectos en curso:

Título: “Estudios moleculares hacia la optimización racional de potentes y selectivos inhibidores del ciclo celular de tripanosomátidos” en evaluación.

Período: 2019 a la fecha

Responsables: Marcelo Comini y Laura Scarone.

Título: “Investigación y Desarrollo de Antiparasitarios y Síntesis de Fármacos” financiado por CSIC-grupos, como integrante.

Período: 2019-2022.

Responsables: Gloria Serra y Eduardo Manta.

Título: “Síntesis de péptidos como potenciales agentes quimioterápicos” no financiado.

Período: 2017-20189.

Responsables: Andrea Medeiros y Laura Scarone.

ARTÍCULOS PUBLICADOS:

Fagundez, C.; Sellanes, D.; Peña, S.; Scarone, L.; Aguiar, A.C.C.; de Souza, J.O.; Guido, R. V. C.; Stewart, Lindsay; Yardley, Vanessa; Ottilie, Sabine; Winzeler, Elizabeth A.; Gamo, Francisco-J.; Sanz, Laura M.; Serra, Gloria L.“Synthesis, profiling, and in vivo evaluation of cyclopeptides containing N-​methyl amino acids as antiplasmodial agents”  ACS Medicinal Chemistry Letters 201910(1), 137-141. 

Scarone, L.; Comini, M.A.; Franco, F. “Annual Reports in Medicinal Chemistry. Neglected Diseases: Extensive space for modern drug discovery.“ 1st. Ed., Elsevier inc., UCL School of Pharmacy, London, United Kingdom. DOI: 10.1016/bs.armc.2018.08.003. “Drugs and Drug Resistance in African and American Trypanosomiasis”. Ed. Maurizio Botta. 2018, Chapter 3, 97 – 133.

Franco, J.; Medeiros, A.; Benitez, D.; Perelmuter, K.; Serra, G.; Comini, M.A., Scarone, L. “In vitro activity and mode of action of Distamycin analogues against African trypanosomes”. European Journal of Medical Chemistry, 2017, 126, 776 – 788. 

Peña, S.; Scarone, L.; Serra, G. “Macrocycles as Potential Therapeutic Agents in Neglected Diseases”. Future Medicinal Chemistry 201573 , 355 – 382.