Diseño, síntesis y evaluación de inhibidores del complejo II como potenciales nematicidas

Investigadores Cecilia Saiz, Graciela Mahler, Gustavo Salinas

Las infecciones por nematodos parásitos tienen graves implicancias en la producción agropecuaria y en la salud humana. El control de estas infecciones se basa principalmente en la quimioterapia. Sin embargo, la resistencia a los fármacos disponibles constituye un problema alarmante y existe la necesidad urgente de desarrollar nuevas moléculas con potencial nematicida. [1]

Recientemente se ha propuesto al complejo II de la cadena respiratoria de nematodos como un blanco molecular promisorio para el diseño de nuevos fármacos nematicidas.[2] Los nematodos utilizan una cadena respiratoria diferente a la presente en los mamíferos cuando están sometidos a condiciones de hipoxia, como las que encuentran en el tracto gastrointestinal de sus hospederos mamíferos. La misma sólo involucra a los complejos I y II, donde este último funciona en reversa respecto a la cadena de mamíferos. Además, utiliza rodoquinona como transportador de electrones, siendo diferente al organismo hospedero, ver figura 1. Existen numerosas evidencias de que interferir con la cadena respiratoria de los nematodos representa una oportunidad para el diseño de nematicidas con alta selectividad. [3]

Figura 1. Diferencias entre cadena respiratoria convencional (A) y la utilizada por los nematodos en condiciones de hipoxia (B). También se muestran las diferencias en los respectivos transportadores electrónicos.

En este proyecto se diseñaron potenciales inhibidores del complejo II mitocondrial, realizando sustituciones bioisostéricas del grupo amida de inhibidores descriptos en literatura. A su vez realizaron estudios in silico, buscando elucidar un modelo de relación estructura actividad de compuestos conocidos y apuntando a estudiar la interacción de las nuevas estructuras diseñadas con el complejo II. 

Se plantea preparar una biblioteca de compuestos y luego evaluar su actividad nematicida frente a C.elegans como organismo nematodo modelo. [4]

[1] Geary, T. G. (2012). Parasitic helminths: Targets, screens, drugs and vaccines. John Wiley & Sons. [2] Kita, K., Miyadera, H., Saruta, F., & Miyoshi, H. (2001). Parasite mitochondria as a target for chemotherapy. Journal of health science, 47(3), 219-239.

 [3] Monzote, Lianet, Lars Gille Current clinical pharmacology 2010, 5.1: 55-66. [4] Burns, Andrew R., et al. (2015) Nature Communications 6: 7485.

  • Beca de posgrado: Beca de Maestría otrorgada por la ANII para el período 2019-2021.
  • Artículos publicados:  “Synthesis of bicyclic 1,4-thiazepines as novel anti-Trypanosoma brucei brucei agents”, F. Vairoletti, A. Medeiros, P. Fontán, J. Meléndrez, C. Tabárez, G. Salinas, Jaime Franco, M. A. Comini, J. Saldaña, V. Jancik, G. Mahler* and C. Saiz*. Med. Chem. Commun., 2019, 10, 1481-1487.